抗心律失常藥物分類、作用與用法
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心血管系統藥物抗心律失常藥物分類、作用機制和用法
藥物一直是防治快速心律失常的主要手段 , 60年代 ,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到廣泛的應用。到 80年代 ,普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應用 ,使Ⅰ類藥物發展到了頂峯。 9 0年代初 ,CAST結果公佈[2] ,人們注意到在心肌梗死後伴室性期前收縮的患者中 ,應用Ⅰ類藥物雖可使室性期前收縮減少 ,但總死亡率上升。
(一)抗心律失常藥物分類
抗心律失常藥物現在廣泛使用的是改良的Vaughan Wilams分類 ,根據藥物不同的電生理作用分爲四類 (表 1)。一種抗心律失常藥物的作用可能不是單一的 ,如索他洛爾既有 β受體阻滯 (Ⅱ類 )作用 ,又有延長QT間期 (Ⅲ類 )作用 ;胺碘酮同時表現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類的作用 ,還能阻滯α、β受體 ;普魯卡因胺屬Ⅰa類 ,但它的活性代謝產物N-乙酰普魯卡因胺(NAPA)具Ⅲ類作用 ;奎尼丁同時兼具Ⅰ、Ⅲ類的作用。可見以上的分類顯得過於簡單 ,同時還有一些其他抗心律失常藥物未能包括在內。因此 ,在19 9 1年國外心律失常專家在意大利西西里島制定了一個新的分類 ,稱爲“西西里島分類”(Sicilian gambit) 。該分類突破傳統分類 ,納入對心律失常藥物作用與心律失常機制相關的新概念。“西西里島分類”根據藥物作用的靶點 ,表述了每個藥物作用的通道、受體和離子泵 ,根據心律失常不同的離子流基礎、形成的易損環節 ,便於選用相應的藥物。在此分類中 ,對一些未能歸類的藥物也找到了相應的位置。該分類有助於理解抗心律失常藥物作用的機理 ,但由於心律失常機制的複雜性 ,因此西西里島分類難於在實際中應用 ,臨牀上仍習慣地使用Vaughan Wilams分類。藥物作用的通道、受體及主要電生理作用見表。#p#副標題#e#
抗心律失常藥物分類
類別 作用通道和受體 APD或QT間期 常用代表藥物
Ⅰa 阻滯ⅠNa+ + 延長 + 奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺
Ⅰb 阻滯ⅠNa 縮短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰc 阻滯ⅠNa+ + + 不變 氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滯 β1 不變 阿替洛爾、美託洛爾、艾司洛爾
阻滯 β1、β2 不變 納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾
Ⅲ 阻滯ⅠKr 延長 + + + 多非利特、索他洛爾、(司美利
特、阿莫蘭特 )
阻滯ⅠKr、Ⅰto 延長 + + + 替地沙米、(氨巴利特 )
阻滯ⅠKr激活ⅠNaS 延長 + + + 伊布利特
阻滯ⅠKr、ⅠKs 延長 + + + 胺碘酮、azimilide
阻滯ⅠK,交感末梢 延長 + + + 溴苄胺
排空去甲腎上腺素
Ⅳ 阻滯ⅠCa L 不變 維拉帕米、地爾硫?
其他 開放ⅠK 縮短 + + 腺苷
阻滯M2 縮短 + + 阿托品
阻滯Na/K泵 縮短 + + 地高辛
注 :離子流簡稱 (正文同此 )ⅠNa:快鈉內流 ;ⅠNa S:慢鈉內流 ;ⅠK:延遲整流性外向鉀流 ;ⅠKr、ⅠKs分別代表快速、緩慢延遲整流性鉀流 ;Ⅰto:瞬間外向鉀流 ;ⅠCa L:L型鈣電流 ;β、M2分別代表腎上腺素能 β受體和毒蕈鹼受體。表中 ( )爲正在研製的新藥。 有人將莫雷西嗪列入Ⅰb類。表內 +表示作用強度#p#副標題#e#
(二)抗心律失常藥物作用機制
Ⅰ類藥物 :阻滯快鈉通道 ,降低 0相上升速率(Vmax) ,減慢心肌傳導 ,有效地終止鈉通道依賴的折返。Ⅰ類藥物根據藥物與通道作用動力學和阻滯強度的不同又可分爲Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc類。此類藥物與鈉通道的結合 /解離動力學有很大差別 ,結合 /解離時間常數 《1s者爲Ⅰb類藥物 ;≥ 12s者爲Ⅰc類藥物 ;介於二者之間者爲Ⅰa類藥物。Ⅰ類藥物與開放和失活狀態的通道親和力大 ,因此呈使用依賴。對病態心肌、重症心功能障礙和缺血心肌特別敏感 ,應用要謹慎 ,尤其Ⅰc類藥物 ,易誘發致命性心律失常[心室顫動 (室顫 )、無休止室性心動過速(室速 ) ]。
Ⅱ類藥物 :阻滯 β 腎上腺素能受體 ,降低交感神經效應 ,減輕由 β 受體介導的心律失常。此類藥能降低ⅠCa-L、起搏電流 (Ⅰf) ,由此減慢竇律 ,抑制自律性 ,也能減慢房室結的傳導。對病態竇房結綜合徵或房室傳導障礙者作用特別明顯。長期口服對病態心肌細胞的復極時間可能有所縮短 ,能降低缺血心肌的復極離散度 ,並能提高致顫閾值 ,由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ類藥物 :基本爲鉀通道阻滯劑 ,延長心肌細胞動作電位時程 ,延長復極時間 ,延長有效不應期 ,有效地終止各種微折返 ,因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯ⅠK 爲主 ,偶可增加ⅠNa-S,也可使動作電位時間延長。鉀通道種類很多 ,與復極有關的有ⅠKr、ⅠKs、超速延遲整流性鉀流 (ⅠKur)、Ⅰto等 ,它們各有相應的阻滯劑。選擇性ⅠKr阻滯劑 ,即純Ⅲ類藥物 ,如右旋索他洛爾 (d-sotalol)、多非利特(dofetilide)及其他新開發的藥物如司美利特(sematilide)、阿莫蘭特 (almokalant)等。ⅠKr是心動過緩時的主要復極電流 ,故此類藥物在心率減慢時作用最大 ,表現爲逆使用依賴 (reverse use dependence) ,易誘發尖端扭轉型室速 (扭轉型室速 )。選擇性ⅠKs阻滯劑 ,多爲混合性或非選擇性ⅠK 阻滯劑 ,既阻滯ⅠKr,又阻滯ⅠKs或其他鉀通道 ,如胺碘酮、azimilide等。心動過速時 ,ⅠKs復極電流加大 ,因此心率加快時此類藥物作用加強 ,表現使用依賴 ,誘發扭轉型室速的機率極小。胺碘酮是多通道阻滯劑 ,除阻滯ⅠKr、ⅠKs、ⅠKur、背景鉀流 (ⅠK1)外 ,也阻滯ⅠNa、ⅠCa-L,因此目前它是一較好的抗心律失常藥物 ,不足之處是心外副作用較多 ,可能與其分子中含碘有關。開發中的dronedarone從胺碘酮結構中除去碘 ,初步實驗證明它保留了胺碘酮的電生理作用,但是否可替代胺碘酮 ,有待臨牀實踐。伊波利特(ibutilide)阻滯ⅠKr,激活ⅠNa-S,對心房、心室都有作用 ,現用於近期心房顫動(房顫 )的復律。Ⅰto爲 1相復極電流 ,目前沒有選擇性Ⅰto阻滯劑 ,替他沙米(tedisamil)爲ⅠKr 和Ⅰto阻滯劑 ,也用於房顫的治療。ⅠKur只分佈於心房肌 ,對心室肌無影響 ,開發選擇性ⅠKur阻滯劑用於治療房性心律失常 ,是Ⅲ類藥物開發方向之一。胺碘酮、氨巴利特 (ambasilide)對ⅠKur有阻滯作用。溴卞胺阻滯ⅠK,延長動作電位 2相 ,因此心電圖上不顯QT間期延長 ;靜注後瞬間作用是交感神經末梢釋放去甲腎上腺素 ,表現心率上升、傳導加速、有效不應期縮短 ,但隨後交感神經末梢排空去甲腎上腺素 ,有效不應期延長 ,縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不應期的離散 ;該藥曾用於防止室速、室顫電覆律後復發 ,但由於復甦後表現低血壓 ,加上目前藥源不足 ,現已少用。目前已批准用於臨牀的Ⅲ類藥有 :胺碘酮、索他洛爾、溴苄胺、多非利特、伊波利特。#p#副標題#e#
Ⅳ類藥物 :爲鈣通道阻滯劑 ,主要阻滯心肌細胞ⅠCa-L。ⅠCa-L介導的興奮收縮偶聯 ,減慢竇房結和房室結的傳導 ,對早後除極和晚後除極電位及ⅠCa-L參與的心律失常有治療作用。常用的有維拉帕米和地爾硫? ,它們延長房室結有效不應期 ,有效地終止房室結折返性心動過速 ,減慢房顫的心室率 ,也能終止維拉帕米敏感的室速。由於負性肌力作用較強 ,因此在心功能不全時不宜選用。
(三)抗心律失常藥物用法
1.Ⅰ類藥物
(1)奎尼丁 :是最早應用的抗心律失常藥物 ,常用製劑爲硫酸奎尼丁 ( 0.2g/片 )。主要用於房顫與心房撲動 (房撲 )的復律、復律後竇律的維持和危及生命的室性心律失常。因其不良反應 ,且有報道本藥在維持竇律時死亡率增加 ,近年已少用。應用奎尼丁轉復房顫或房撲 ,首先給 0.1g試服劑量 ,觀察 2h如無不良反應 ,可以兩種方式進行復律 :①0.2g、1次 /8h,連服 3d左右 ,其中有 30%左右的患者可恢復竇律 ; ②首日 0.2g、1次 /2h、共5次 ,次日 0.3g、1次 /2h、共 5次 ,第三日 0.4g、1次 /2h、共 5次。每次給藥前測血壓和QT間期 ,一旦復律成功 ,以有效單劑量作爲維持量 ,每 6~ 8h給藥一次。在奎尼丁復律前 ,先用地高辛或 β受體阻滯劑減緩房室結傳導 ,給了奎尼丁後應停用地高辛 ,不宜同用。對新近發生的房顫 ,奎尼丁復律的成功率爲 70%~ 80%左右。上述方法無效時改用電覆律。復律前應糾正心力衰竭 (心衰 )、低血鉀和低血鎂 ,且不得存在QT間期延長。奎尼丁暈厥或誘發扭轉型室速多發生在服藥的最初 3d內 ,因此復律宜在醫院內進行。
(2)普魯卡因胺 :有片劑和注射劑 ,用於室上性和室性心律失常的治療 ,也用於預激綜合徵房顫合併快速心率 ,或鑑別不清室性或室上性來源的寬QRS心動過速。它至今還是常用藥物 ,但在我國無藥供應。治療室速可先給負荷量 15mg/kg,靜脈注射 (靜注)速度不超過 50mg/min,然後以 2~ 4mg/min靜脈滴注(靜滴 )維持。爲了避免普魯卡因胺產生的低血壓反應 ,用藥時應有另外一個靜脈通路 ,可隨時滴入多巴胺 ,保持在推注普魯卡因胺過程中血壓不降。用藥時應有心電圖監測。應用普魯卡因胺負荷量時可產生QRS增寬 ,如超過用藥前 50%則提示已達最大的耐受量 ,不可繼續使用。靜注普魯卡因胺應取平臥位。口服曾用於治療室性或房性期前收縮 ,或預防室上速或室速復發 ,用藥爲 0.25~ 0.5g、1次 /6h,但長期使用可出現狼瘡樣反應 ,已很少應用。#p#副標題#e#
(3)利多卡因 :對短動作電位時程的心房肌無效 ,因此僅用於室性心律失常。給藥方法 :負荷量1.0mg/kg,3~ 5min內靜注 ,繼以 1~2mg/min靜滴維持。如無效 ,5~10min後可重複負荷量 ,但 1h內最大用量不超過 200~300mg( 4.5mg/kg)。連續應用 24~ 48h後半衰期延長 ,應減少維持量。在低心排血量狀態 ,70歲以上高齡和肝功能障礙者 ,可接受正常的負荷量 ,但維持量爲正常的 1/2。毒性反應表現語言不清、意識改變、肌肉搐動、眩暈和心動過緩。應用過程中隨時觀察療效和毒性反應。
(4)美西律 :利多卡因有效者口服美西律亦可有效 ,起始劑量 100~150mg、1次 /8h,如需要 ,2~ 3d後可增減 50mg。宜與食物同服 ,以減少消化道反應。神經系統副作用也常見 ,如眩暈、震顫、運動失調、語音不清、視力模糊等。有效血濃度與毒性血濃度接近 ,因此劑量不宜過大。
(5)莫雷西嗪 :房性和室性心律失常都有效 ,劑量 150mg、1次 /8h。如需要 ,2~3d後可增量 50mg/次 ,但不宜超過 250mg、1次 /8h。副作用包括噁心、嘔吐、眩暈、焦慮、口乾、頭痛、視力模糊等。
(6)普羅帕酮 :適用於室上性和室性心律失常的治療。口服初始劑量 15 0mg、1次 /8h,如需要 ,3~ 4d後加量到 200mg、1次 /8h。最大 200mg、1次/6h。如原有QRS波增寬者 ,劑量不得 》15 0mg、1次/8h。靜注可用 1~2mg/kg,以 10mg/min靜注 ,單次最大劑量不超過 140mg。副作用爲室內傳導障礙加重 ,QRS波增寬 ,出現負性肌力作用 ,誘發或使原有心衰加重 ,造成低心排血量狀態 ,進而室速惡化。因此 ,心肌缺血、心功能不全和室內傳導障礙者相對禁忌或慎用。
2.Ⅱ類藥物
(1)艾司洛爾 :爲靜脈注射劑 ,250mg/ml,系 25%乙醇溶液 ,注意藥物不能漏出靜脈外。主要用於房顫或房撲緊急控制心室率 ,常用於麻醉時。用法 :負荷量 0.5mg/kg,1min內靜注 ,繼之以0.05mg·kg- 1·min- 1靜滴 4min,在 5min末未獲得有效反應 ,重複上述負荷量後繼以 0.1mg·kg- 1·min- 1滴注 4min。每重複一次 ,維持量增加 0.05mg。一般不超過 0.2 mg·kg- 1·min- 1,連續靜滴不超過48h。用藥的終點爲達到預定心率 ,並監測血壓不能過於降低。
其他 β受體阻滯劑 :用於控制房顫和房撲的心室率 ,也可減少房性和室性期前收縮 ,減少室速的復發。口服起始劑量如美託洛爾 25mg、2次 /d,普萘洛爾 10mg、3次 /d,或阿替洛爾12.5~25mg、3次 /d,根據治療反應和心率增減劑量。#p#副標題#e#
3.Ⅲ類藥物
(1)。胺碘酮 :適用於室上性和室性心律失常的治療 ,可用於器質性心臟病、心功能不全者 ,促心律失常反應少。靜注負荷量 150mg( 3~ 5mg/kg) ,10min注入 ,10~ 15min後可重複 ,隨後 1~ 1.5mg/min靜滴 6h ,以後根據病情逐漸減量至 0.5mg/min。 24h總量一般不超過 1.2g,最大可達 2.2g。主要副作用爲低血壓 (往往與注射過快有關 )和心動過緩 ,尤其用於心功能明顯障礙或心臟明顯擴大者 ,更要注意注射速度 ,監測血壓。口服胺碘酮負荷量 0.2g、3次/d、共 5~7d ,0.2g、2次 /d、共 5~ 7d ,以後 0.2( 0.1~ 0.3)g、1次 /d維持 ,但要注意根據病情進行個體化治療。此藥含碘量高 ,長期應用的主要副作用爲甲狀腺功能改變 ,應定期檢查甲狀腺功能。在常用的維持劑量下很少發生肺纖維化 ,但仍應注意詢問病史和體檢 ,定期攝胸片 ,以早期發現此併發症。服藥期間QT間期均有不同程度的延長 ,一般不是停藥的指徵。對老年人或竇房結功能低下者 ,胺碘酮進一步抑制竇房結 ,竇性心率 《50次 /min者 ,宜減量或暫停用藥。副作用還有日光敏感性皮炎 ,角膜色素沉着 ,但不影響視力。
(2)索他洛爾 :口服劑 ,用於室上性和室性心律失常治療。常用劑量 80~ 160mg、2次 /d。其半衰期較長 ,由腎臟排出。副作用與劑量有關 ,隨劑量增加 ,扭轉型室速發生率上升。電解質紊亂如低鉀、低鎂可加重索他洛爾的毒性作用。用藥期間應監測心電圖變化 ,當QTc≥ 0.55s時應考慮減量或暫時停藥。竇性心動過緩、心衰者不宜選用。
(3)伊布利特:用於轉復近期發生的房顫。成人體重≥ 60kg者用 1mg溶於 5%葡萄糖5 0ml內靜注。如需要 ,10min後可重複。成人《60kg者 ,以 0.01mg/kg按上法應用。房顫終止則立即停用。肝腎功能不全者無需調整劑量 ,用藥中應監測QTc變化。
(4)多非利特:用於房顫復律及維持竇律 ,近年完成了觀察充血性心衰合併房顫效果臨牀試驗。口服 250~ 500μg、2次 /d ,腎清除率降低者減爲 250μg、1次 /d。該藥可以有效轉復房顫並保持竇律 ,不增加心衰患者死亡率 ,所以可用於左室功能重度障礙者。該藥延長QT間期 ,並導致扭轉型室速 ,約佔 1%~ 3%。
(5)溴苄胺:常用 5~ 10mg/kg,10min以上靜注。用於其他藥物無效的嚴重室性心律失常。因療效無特殊 ,且可發生血壓波動 ,現不常用。#p#副標題#e#
4.Ⅳ類藥物
(1)維拉帕米 :用於控制房顫和房撲的心室率 ,減慢竇速。口服 80~ 120mg、1次 /8h,可增加到160mg、1次/8h,最大劑量 480mg/d,老年人酌情減量。靜注用於終止陣發性室上性心動過速 (室上速 )和某些特殊類型的室速。劑量 5~ 10mg/5~ 10min靜注 ,如無反應 ,15min後可重複 5mg/5min。
(2)地爾硫卓:用於控制房顫和房撲的心室率,減慢竇速。靜注負荷量 15~ 25mg ( 0.25mg/kg) ,隨後5~ 15mg/h靜滴。如首劑負荷量心室率控制不滿意 ,15min內再給負荷量。靜注地爾硫卓應監測血壓。
5.其他
(1)腺苷 :用於終止室上速 ,3~ 6mg、2s內靜注 ,2min內不終止 ,可再以 6~ 12mg、2s內推注。三磷酸腺苷適應證與腺苷相同 ,10mg、2s內靜注 ,2min內無反應 ,15mg、2s再次推注。此藥半衰期極短 ,1~ 2min內效果消失。常有顏面潮紅、頭痛、噁心、嘔吐、咳嗽、胸悶、胸痛等副作用 ,但均在數分鐘內消失。由於作用時間短 ,可以反覆用藥。嚴重的副作用有竇性停搏、房室傳導阻滯等 ,故對有竇房結及(或 )房室傳導功能障礙的患者不適用。三磷酸腺苷一次靜注劑量 》15mg,副作用發生率增高。此藥的優勢是起效快 ,無負性肌力作用 ,可用於器質性心臟病的患者。
(2)洋地黃類 :用於終止室上速或控制快速房顫的心室率。毛花甙C 0.4~ 0.8mg稀釋後靜注 ,可以再追加 0.2~ 0.4mg,24h內不應 》1.2mg ;或地高辛 0.125~ 0.25mg、1次 /d口服 ,用於控制房顫的心室率。洋地黃類適用於心功能不全患者 ,不足之處爲起效慢 ,對體力活動等交感神經興奮時的心室率控制不滿意。必要時與 β受體阻滯劑或鈣拮抗劑同用 ,但要注意調整地高辛劑量 ,避免過量中毒。
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