怎麼應對耐藥性卵巢癌方法
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腫瘤耐藥性是指腫瘤細胞對抗腫瘤藥物表現爲無反應的狀態,是卵巢癌化療失敗的中心環節。在細胞水平上,可將耐藥性分爲固有耐藥性和獲得性耐藥性兩種。獲得性耐藥性是卵巢癌耐藥的主要原因。耐藥性卵巢癌治療的新策略主要分以下幾類。
以解毒通路爲基礎的化療
1. 耐藥機制
在卵巢癌等多數惡性腫瘤中,谷胱甘肽S轉移酶表達增強。許多抗腫瘤藥物在體內主要通過產生活性氧及過氧化脂質來殺傷腫瘤細胞,而谷胱甘肽S轉移酶可清除這些活性氧和過氧化脂質,干擾藥物對腫瘤細胞的破壞作用,從而導致腫瘤細胞耐藥。
2. 代表藥物
Telcyta是一種依賴該途徑的抗腫瘤藥物,它的裂解產物可與谷胱甘肽S轉移酶結合,抑制腫瘤細胞耐藥,也可與腫瘤細胞的DNA、RNA和蛋白質發生反應,殺傷腫瘤細胞。
該藥對正常細胞沒有殺傷作用,毒副作用小。
最初,Telik等聯合應用telcyta和鉑類治療耐藥性卵巢癌,68%患者獲得緩解。一項正在進行的多中心臨牀試驗顯示,telcyta單藥治療可使50%患者病情穩定,低劑量組和高劑量Telcyta治療患者的緩解率分別爲15%和19%。多項Ⅱ期臨牀試驗研究顯示,telcyta單獨或與其他藥物聯合應用治療卵巢癌的的療效顯著,目前該藥已進入Ⅲ期臨牀試驗階段。
以凋亡通路爲基礎的化療
1. 耐藥機制
卵巢癌患者機體中的AKT和一系列刺激因素可以激活PI3K/AKT軸和NF-κB通路,抑制細胞凋亡,降低化療藥物的療效。
2. 代表藥物
17-AAG是一種代表性的增強細胞凋亡的抗腫瘤藥物,它可以促進蛋白酶體降解錯誤摺疊的熱休克蛋白(Hsp)90,繼而抑制細胞生長,誘導細胞凋亡,發揮抗腫瘤效應。
PS341是另一種基於該通路的抗腫瘤藥物,能可逆性抑制蛋白酶體的活性,影響NF-κB的激活,拮抗Bcl-2誘導的抗細胞凋亡效應,從而誘導腫瘤細胞凋亡,產生抗腫瘤效應。
目前,作爲具有獨特抗腫瘤作用的新藥,17-AAG和PS341正被用於多種血液系統和實體腫瘤治療的臨牀試驗中。
以生長因子和信號轉導通路爲
基礎的化療
1. 作用機制
利用表皮生長因子的類似物,以表皮生長因子受體爲靶點,發揮抗腫瘤作用。
2. 代表藥物
吉非替尼和erlotinib均是FDA批准上市的該類抗腫瘤新藥,它們單獨或與其他藥物聯合,可用於鉑類或紫杉醇類等耐藥的卵巢癌的治療,已進入Ⅱ期臨牀試驗,但兩藥的單藥應用療效均不佳。
化療藥物敏感性和耐受性分析
1. 實驗方法
現在國際上多方提出可應用化療藥物敏感性和耐受性分析實驗來指導耐藥性卵巢癌的治療。該方法主要是分離卵巢癌患者的腫瘤細胞,在體外與化療藥物共同孵育,獲得收集個體腫瘤細胞對各種化療藥物反應的信息,從而選擇敏感藥物進行治療。
2. 臨牀實驗
Gallion等對371例卵巢癌和腹膜癌患者進行了化療藥物敏感性和耐受性分析實驗。根據測試結果,將患者分3組並分別給予敏感性藥物、中度敏感性藥物和耐受性藥物進行治療,最終135例患者接受了監測和隨訪。
結果顯示,在腫瘤的進展風險方面,敏感性藥物治療組、中度敏感性藥物治療組和耐受性藥物治療組依次升高,而腫瘤的無進展期依次縮短。研究者認爲,化療藥物敏感性和耐受性分析可用於卵巢癌患者腫瘤進展間隔期的時限預測,也爲臨牀合理用藥提供有益的指導,改善耐藥性卵巢癌的治療效果。
3. 優點及不足
美國紀念Sloan-Kettering癌症中心Aghajanian等認爲,對於耐藥性卵巢癌治療的用藥選擇,傳統上主要是根據醫師的經驗甚至是患者的喜好,利用該分析方法可合理的杜絕這種盲目行爲,並降低毒性反應,延緩病情進展以及確定二線治療藥物,從而使患者獲得更好的療效。因此,化療藥物敏感性和耐受性分析,可考慮作爲臨牀上的常規檢測指標。
當然,這種分析方法尚未標準化,如未明確原發竈和轉移竈腫瘤組織間、未經化療和化療後腫瘤組織間分析結果有何異同;臨牀醫師主觀上傾向於選擇腫瘤體積大的患者取材進行分析,其預後相應也較差,但據此得出的結論尚不推及到非該類患者中。
總之,以上藥物和方法給耐藥性卵巢癌的治療帶來了新希望,相信隨着新候選藥物的涌現以及新方法的應用,耐藥性卵巢癌的治療前景會更加光明。
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