抗HIV藥物大盤點

人類免疫缺陷病毒（hiv）是一類特殊的逆轉錄病毒。它具有高度的變異性，能特異地感染並殺傷主要免疫細胞羣，能誘生增強性抗體。近年來，由於對hiv感染的發病原因有了更多的瞭解，人們研製了新的更有效的藥物，如蛋白酶抑制劑（pi）和非核苷類逆轉錄酶抑制劑（nnrti）。抗hiv藥物在臨牀應用研究也得到了突飛猛進的發展，現將常用的抗hiv藥物作用機制及應用簡述如下。

■蛋白酶抑制劑

pi的作用機制：蛋白酶對於gag，gagpol多聚蛋白和翻譯後加工、形成病毒核心的結構蛋白以及其他基本的酶類，都是十分必要的。hiv病毒進入血液後，病毒表面的包膜蛋白gp120和cd＋4t淋巴細胞表面的cd4受體結合，在gp41透膜蛋白的作用下，侵入細胞並脫殼。pi通過結合到病毒的蛋白酶上，使病毒蛋白的長鏈不能裂開，病毒便不能發育成熟以至不再具有感染能力。pi的臨牀應用：現在應用於臨牀的pi主要有沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安普那韋、替普那韋。還有一種新藥bms232632正在進行臨牀試驗，它是具有二芳香取代基的氮雜二肽藥物。

茚地那韋（idv）是1996年美國批准上市的，不良反應較少，病人耐受性良好。採用idv連續治療24周後可以有效地抑制hiv，使cd4細胞增加100個/立方毫米，使40％艾滋病（aids）病人血清病毒負荷（ⅵ）降低到檢測水平以下（低於200×103拷貝/升）。如果idv與核苷類逆轉錄酶抑制劑（nrti）或與nnrti聯合應用，即雞尾酒療法（cocktailtherapy，ct），可使90％aids病人的hiv降低到檢測水平以下，使aids病人的死亡率減少一半。

hammer等報道aids臨牀驗證actg320研究小組，採用多中心、隨機、雙盲試驗。所納入的病例1156例，均爲接受過pi和拉米夫定（3tc）陰性反應和用過齊多夫定（azt）治療時間平均21個月爲陰性反應病人，其cd4細胞計數仍爲低於200個平方毫米拷貝/毫升。其中17％女性，28％黑人，1％西班牙人。平均年齡爲39歲。治療24周，平均隨訪38周，最長達52周。隨機分成兩個治療組：三聯療法組使用ivd＋zdv＋3tc；二聯療法組使用zdv＋3tc。結果：在三聯療法組中有33例（6％）發生惡化或死亡。而二聯療法組有63例（11％）發生惡化或死亡（p＝0.01）。前者較後者的惡化與死亡幾乎減少了一半。所有病例cd4細胞計數在基準線上平均增加了87個/立方毫米。在三聯療法組中cd4在4周、8周、24周和48周時增加了46個/立方毫米、65個/立方毫米、91個/立方毫米和121個/立方毫米。而二聯療法組分別增加27個/立方毫米、30個/立方毫米、18個/立方毫米和40個/立方毫米（p＜0.001）。

■核苷類逆轉錄酶抑制劑

nrti的作用機制：此類藥是臨牀應用種類最多的一類，大約有9種，包括azt，3tc、去羥肌苷（didanosine，ddi）、扎西他濱（zalcitabine，ddc）、司他夫定（stavudine，d4t）、阿巴卡韋（abacavir）、阿迪佛韋（adefovirdipivoail，pmea）、替諾佛韋（tenofovir，pmpa）及氟代拉米夫定（ftc）等。azt、ddc、ddi、d4t、3tc及ftc均爲雙脫氧核苷（ddns），它們對hiv－1複製的抑制是通過模擬核酸以阻止病毒dna雙鏈的複製，對病毒而言，它們缺乏必要的化學結構而不能連接後面的核酸。azt和d4t是病毒核酸天然底物脫氧胸苷dt的類似物；ddc，3tc和ftc是脫氧胞苷dc的類似物；ddi在吸收及磷酸化前轉換成雙脫氧胸苷dda，因此可視爲脫氧腺苷da類似物，這些雙脫氧核苷三磷酸鹽是hiv－1逆轉錄酶競爭抑制劑。pmea、pmpa爲無環的核苷酸鹽化合物，它們也是通過未成熟病毒dna鏈的終結來抑制病毒複製。此外，pmea還有免疫調節活性，如激活自然殺傷細胞（nk）和誘生干擾素的作用。阿巴卡韋通過獨特的細胞途徑磷酸化爲羥基環化三磷酸鳥苷，後者可終止病毒dna複製。

nrti的臨牀應用：azt是第1個上市的抗aids的藥，也是臨牀治療aids的首選藥，口服吸收好，延長生命效果明顯。但由於逆轉錄酶（rt）突變產生耐藥性的緣故，azt的療效有下降的趨勢。阿巴卡韋和pmea是較新研製的藥物，阿巴卡韋的拓展方案可用於對當前所用的藥物方案不能耐受或無效的感染hiv的成人及兒童。

■非核苷類逆轉錄酶抑制劑

nnrti的作用機制：此類藥物主要有奈韋拉平（nevirapine）、地拉韋啶（delavirdine）和依法韋司（efavirens）。它們與核苷類似物不同，是作用於酶本身，它們能結合到病毒逆轉錄酶的活性點，通過抑制酶，阻止病毒複製到dna。在其活化過程中不涉及細胞內的磷酸化過程，因而能更有效、更迅速地發揮抗病毒作用，其有效指數可達1000以上。

nnrti的臨牀應用：此類藥因誘導產生耐藥株的速度很快，具有交叉耐藥性，不單一治療，應與其他的抗逆轉錄酶病毒藥聯合使用，治療hiv－1感染。在聯合用藥和短期使時nnrti在下列情況下具有較好的效果：阻止母嬰傳播；接觸者的預防；急性hiv感染的治療。

■其他藥物

高效抗逆轉錄酶病毒治療（haart）能抑制hiv感染者的hiv病毒的複製，以及恢復其免疫功能，但hiv－1病毒還是能存在於循環系統和剩餘的cd4t細胞中。近年的研究證明在haart中聯用免疫治療能加強t細胞的反應。在某些病例中，停止使用常規的抗hiv感染藥後，仍保持對hiv進行免疫控制。而免疫治療的目標是消除被hiv感染的寄生組織。基於免疫的治療措施包括同種異體或同基因骨髓移植、淋巴細胞輸注、治療疫苗與細胞因子輸注等幾種措施的聯合應用。早期治療除短暫的遲髮型超敏反應增強外，並未發現其他對臨牀有益的證據，但在haart時代，基於免疫的多種治療措施可望改變疾病的進程。

現在，在細胞因子治療中，研究最多的是白細胞介素2（il－2），它可活化t細胞分泌，調節淋巴細胞增殖和成熟。

在治療疫苗中，研究最廣的是疫苗remune，它是缺損膜蛋白的滅活全病毒疫苗，目的在於刺激免疫系統殺傷hiv感染的細胞，現已被用於經haart抑制了病毒血症的病人，但此疫苗對臨牀的遠期效果還在進一步的觀察中。另外還有抗－cd45，抗－cd25免疫毒素，用以破壞hiv潛在的感染細胞，它可以清除hiv感染，但這些免疫毒素能否消除hiv感染細胞而不包括其他的活化t細胞或記憶細胞，尚未清楚。

國內學者汪習成研究發現，用於治療人類慢性骨髓性白血病和骨髓增生綜合徵的藥物羥基脲（hu）能抑制hiv－1的複製。他認爲hu抗hiv的作用機制是抑制宿主細胞內核苷酸還原酶（rr）的活性，降低細胞dntps的含量，抑制hiv－1的dna合成；同時hu增加了ddi或azt的攝入和代謝，增強了其抗hiv－1的療效。另據有關報道，印度藥用植物——葉下珠屬植物（在傳統醫學中用作黃疸和肝病的治療藥）現用於治療hiv感染。其有效成分主要是它的一些多酚化合物和鞣料雲實素。

■聯合用藥

聯合用藥比單一用藥療效更明顯，這是公認的。目前用得最多的是多藥聯用的雞尾酒療法，典型的抗aids方案現在至少有3個藥組成：一至兩種pi或一種nnrti，與兩種核苷類似物聯合應用。從cd4淋巴細胞計數的提高與抑制病毒複製兩方面看，三重治療優於雙重治療。抗hiv感染藥的研究、臨牀應用取得的進展，對aids的控制和治療具有重大意義，但是即使是使用最有效的治療方案，其治療愈只佔治療人數的20％～50％，療效不佳。另外，病毒耐藥性與耐藥病毒變異的情況越來越多，因此需進一步研究新藥及探討更好的治療方案。