艾滋病知識之HIV結構與病毒複製週期
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一、HIV的結構和基因組
HIV的結構與其他逆轉錄病毒不同,其直徑約爲120nm,呈球形。HIV基因組由兩條相同的單股正鏈RNA組成,編碼病毒的9個基因,病毒基因組由2000個拷貝的p24蛋白組成的橢圓形衣殼所包被。單鏈RNA緊緊結合於衣殼蛋白、P7以及毒粒繁殖所需的酶(如逆轉錄酶、蛋白酶、核糖核酸酶和整合酶)上。P17形成的基質包裹在衣殼外面,對毒粒的完整性至關重要。其外面是病毒的外層囊膜,由雙層磷脂膜組成,此膜來源於人體細胞的細胞膜,在新病毒粒子出芽時生成。嵌入在HIV包膜中的是來源於宿主細胞的蛋白質,大約70個拷貝的HIV蛋白質突出在病毒包膜的表面,這種蛋白稱爲Env。Env由三個gp120糖蛋白分子組成的帽子和一個gp41分子組成的莖構成,gp41插入病毒包膜中。此外膜糖蛋白複合體可以使病毒與靶細胞粘附和融合,從而啓動病毒的感染週期。gp120 和gp41,特別是gp120 ,已經被認爲是將來治療與疫苗研究的靶點。
病毒RNA基因組9個基因中的三個——gag、pol和env,編碼病毒顆粒的結構蛋白,如Env所編碼的蛋白爲gp160,在病毒酶的作用下gp160分解爲gp120 和gp41。其餘的6個基因tat、rev、nef、vif,vpr和vpu(在HIV-2中爲vpx)爲調節基因,這些基因對控制HIV感染細胞,複製或致疾過程中的蛋白起調節作用。例如,nef編碼的蛋白在病毒有效複製中是必需的;vpu編碼的蛋白影響感染細胞新病毒粒子的釋放。每個RNA包含長末端重複序列(LTR),此區域在控制新病毒產生的過程中起開關的作用,由HIV或宿主細胞的蛋白所啓動。
二、HIV的複製週期
•第一步:進入細胞
HIV通過一系列連續的過程進入到巨噬細胞和CD4+T細胞,包括其表面糖蛋白與靶細胞受體的粘附,病毒外膜與細胞膜的融合,HIV衣殼的釋放等。
外膜複合物三聚體(上述提到的gp160)、CD4和趨化因子受體(一般是CCR5或者CXCR4)之間進行相互作用。gp120包含可供CD4和趨化因子結合的結合區。一旦gp120與CD4蛋白結合,外膜複合物就發生結構改變,暴露出gp120的趨化因子結合區,使其能與趨化因子相互作用。這樣形成的更爲穩定的雙頭粘附,使融合蛋白gp41的N端穿入細胞膜。gp41的重複序列HR1和HR2發生相互作用,引起gp41的胞外區蛋白形成髮夾結構。這種環狀結構使病毒和細胞膜能夠緊密結合,繼而發生融合和病毒衣殼的進入。一旦HIV與靶細胞結合在一起,HIV RNA和各種酶,包括逆轉錄酶、整合酶、核糖體酶和蛋白酶則進入靶細胞。
HIV可以通過CD4-CCR5途徑感染樹突細胞(DC),但另一種藉助甘露醇特異性C型凝集素受體的途徑,如DC-SIGN同樣可能是途徑之一。DC細胞是病毒在性傳播途徑中最先遇到的細胞之一,目前認爲,當病毒在黏膜中被DC捕獲後,DC在把HIV傳播到T細胞中扮演了重要的作用。
•第二步:複製和轉錄
當病毒核衣殼進入細胞後,通過逆轉錄酶的作用,單鏈(+)RNA從附着蛋白上釋放出來,並以它爲模板複製出一條9kb大小的互補DNA。這個逆轉錄過程容易發生錯配,因此會發生突變,而且有可能因此而導致耐藥性的出現。逆轉錄酶接着複製出這條DNA鏈的互補鍊形成了一個病毒DNA雙鏈中間體(vDNA)。這個vDNA被轉運到細胞核內,通過整合酶的作用,病毒DNA被整合入宿主細胞基因組。
被整合的病毒DNA在HIV感染的潛伏期處於靜止狀態。要想活化產生病毒,需要一些細胞轉錄因子的存在,其中最重要的就是NF-ΚB(NF kappa B),當T細胞活化時NF-ΚB上調。這意味着那些最可能被HIV殺死的細胞實際上是那些在與病毒鬥爭的細胞。
在這個複製過程中,整合的前病毒轉錄成mRNA,繼而被剪切成較小的片段,這些小片段產生調節蛋白Tat(促進新病毒的產生)和Rev。Rev逐漸積累並逐漸開始抑制mRNA的剪切。在這個階段,結構蛋白Gag 和 Env得以從全長mRNA中產生。全長mRNA實際上是病毒的基因組,它結合在Gag 蛋白上並被裝配成新的病毒顆粒。
HIV-1 和HIV-2似乎存在不同的包裝RNA機制:HIV-1會結合任何適合的RNA而HIV-2更傾向於結合能夠產生Gag蛋白本身的mRNA。也就是說HIV-1更容易變異(HIV-1感染進展到AIDS的過程要比HIV-2快速,並是全球主要流行的HIV型)。
•第三步:裝配和釋放
裝配成爲新的HIV-1毒粒,是病毒週期的最後一步。此過程從宿主細胞的胞漿膜開始,外膜蛋白(gp160)穿過內質網轉運至高爾基複合體,在那裏被蛋白酶裂解加工成gp41和gp120。它們被轉運至宿主的胞漿膜後,gp41將gp120固定在感染細胞膜上。Gag(p55)和Gag-Pol(p160)多聚蛋白同樣在胞漿膜內表面與HIV基因組RNA一起作爲形成的毒粒開始從宿主細胞出芽。在成熟過程中,HIV蛋白酶將多聚蛋白裂解成具有獨立功能的HIV蛋白和酶。隨後,不同的結構組分裝配產生成熟的HIV病毒體。裂解步驟能夠被蛋白酶抑制劑所抑制。最後,成熟的病毒可以繼續感染其它細胞。
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