什麼是骨髓增生性疾病
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名詞釋義
骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統稱。臨牀見有一種或多種血細胞質和量的異常,脾腫大、出血傾向以及血栓形成。
編輯本段病理分類
①以紅細胞增生爲主:真性紅細胞增多症(polycythemia vera)
②以巨核細胞系增生爲主:原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)等;
⑧以原纖維細胞及造骨細胞增生爲主:原發性骨髓纖維化症(primary myelofibrosis)、骨硬化症等。
編輯本段疾病特點
①病變發生在多能幹細胞,但原纖維細胞的來源尚未闡明,可能是骨髓幹細胞異常增殖的一種繼發性反應;
②各症常伴有一種和兩種其他細胞的增生,如真性紅細胞增多症可伴有粒細胞和血小板增生;
③各症之間可以轉化,有時還可見到過渡型,例如真性紅細胞增多症可轉變爲骨髓纖維化症;
④細胞增生也可發生於脾、肝、淋巴結等髓外組織。
一,真性紅細胞增多症
【發病機制和臨牀表現】
本症是一種以克隆性紅細胞增多爲主的骨髓增生性疾病,90%~95%患者都可發現JAK2V617F基因突變。中老年發病,男性多見。起病隱匿,偶然查血時發現。血液黏滯度增高可致血流緩慢和組織缺氧,表現爲頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等症狀。伴血小板增多時,可有血栓形成和梗死。常見於四肢、腸繫膜、腦及冠狀血管,嚴重時癱瘓。嗜鹼性粒細胞增多,其嗜鹼顆粒富有組胺,大量釋放刺激胃腺壁細胞,可致消化性潰瘍;刺激皮膚有明顯瘙癢症。血管內膜損傷、血小板第3因子減少、血塊回縮不良等,可致出血傾向。高尿酸血癥可產生繼發性痛風、腎結石及腎功能損害。
患者皮膚和黏膜顯著紅紫,尤以面頰、脣、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端(指趾及大小魚際)爲甚。眼結合膜顯著充血。患者後期可合併肝硬化,稱爲Mosse綜合徵。患者多有脾大,可發生脾梗死,引起脾周圍炎。約半數病例有高血壓。Gaisbock綜合徵指本症合併高血壓而脾不大。
病程分爲:①紅細胞及血紅蛋白增多期:可持續數年;②骨髓纖維化期:通常在診斷後5~13年發生;③貧血期:有巨脾、髓外化生和全血細胞減少。
【實驗室檢查】
(一)血液
紅細胞容量增加,血漿容量正常。紅細胞計數(6~10)×1012/L,血紅蛋白170~240g/L。由於缺鐵,呈小細胞低色素性紅細胞增多。網織紅細胞計數正常,可有少數幼紅細胞。白細胞增多,(10~30)×109/L,可見中幼及晚幼粒細胞。中性粒細胞鹼性磷酸酶活性顯著增高。可有血小板增多,(300~1000)×109/L。血液黏滯性約爲正常的5~8倍。放射性核素測定血容量增多。
(二)骨髓
各系造血細胞都顯著增生,脂肪組織減少。粒紅比例常下降。鐵染色顯示貯存鐵減少。巨核細胞增生常較明顯。
(三)血液生化
多數患者血尿酸增加。可有高組胺血癥和高組胺尿症。血清維生素B12及維生素B12結合力增加。血清鐵降低。血液和尿中紅細胞生成素(EPO)減少。
【診斷】
主要診斷指標:①紅細胞量大於正常平均值的25%,或血紅蛋白量男》185g/L,女》165g/L;②無繼發性紅細胞增多的原因存在,動脈血pO2≥92%;③脾大;④骨髓細胞有非ph染色體或非BCR-ABL融合基因的克隆性遺傳異常;⑤有內源性CFU-E,即不加EPO,CFU-E可自發生。次要診斷指標:①血小板大於400×109/L;②白細胞大於12×109/L;③骨髓活檢示全髓細胞增生,以紅系和巨核系增生爲主;④血清EPO偏低。當存在主要診斷標準①+②+任一條其他主要診斷標準或主要診斷標準①+②+任兩條次要診斷指標時即可診斷真性紅細胞增多症。
需排除:①繼發性紅細胞增多症,見於a.慢性缺氧狀態,如高原居住、肺氣腫、發紺性先天性心臟病、肺源性心臟病、慢性風溼性心臟瓣膜病等;b.大量吸菸使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病時,因氧離子親和曲線左移,與氧的親和力增高,引起組織缺氧,可產生紅細胞增多;c.分泌EPO增多的情況,例如腎囊腫、腎盂積水、腎動脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤時。②相對性紅細胞增多症,見於脫水,燒傷和慢性腎上腺皮質功能減退而致的血液濃縮。各類紅細胞增多症的鑑別見表6-12-1。
【治療】
(一)靜脈放血
每隔2~3天放血200~400ml,直至紅細胞數在6.0×1012/L以下,血細胞比容在0.50以下。較年輕的患者可僅採用放血治療。應注意:①放血後紅細胞及血小板可能會反跳性增高;②反覆放血可加重缺鐵;③老年及有心血管病者,放血後有誘發血栓形成的可能。使用血細胞分離機單採大量紅細胞時,應以同樣速率補充與單採紅細胞等容積的同型血漿或代血漿,以保持血容量並降低血黏滯度,避免放血後血栓形成的危險。放血治療後需用藥物才能維持紅細胞在接近正常的水平。
(二)化學治療
羥基脲是一種核糖核酸還原酶抑制劑,每日劑量爲10~20mg/kg,維持白細胞(3.5~5)×109/L,可長期間歇應用,以保持紅細胞在正常水平。
環磷酰胺、白消安、美法侖及苯丁酸氮芥等不宜長期使用。
(三)α-干擾素
抑制細胞增殖,300萬U/m2,每週3次,皮下注射。
放射性核素磷(32P)會引起繼發性白血病,現基本不用。
【預後】
可生存10~15年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。個別可演變爲急性白血病,大多2~3年內死亡。
二,原發性血小板增多症
爲造血幹細胞克隆性疾病,約50%~70%患者有JAK2V617F基因突變。也稱爲出血性血小板增多症。
【臨牀表現】
起病緩慢,可有疲勞、乏力。以血小板增多,脾大,出血或血栓形成爲主要臨牀表現。
【實驗室檢查】
(一)血液
血小板(1000~3000)×109/L,塗片中血小板聚集成堆,大小不一,偶見巨核細胞碎片。聚集試驗中血小板對膠原、ADP及花生四烯酸誘導的聚集反應下降,對腎上腺素的反應消失是本病的特徵之一。白細胞增多(10~30)×109/L之間,中性粒細胞鹼性磷酸酶活性增高。如半固體細胞培養有自發性CFU-Meg形成,則有利本病的診斷。
(二)骨髓象
各系明顯增生,以巨核細胞和血小板增生爲主。
【診斷與鑑別診斷】
血小板持續大於600×109/L,骨髓以巨核系增生爲主。能除外繼發性血小板增多症,骨髓增生異常綜合徵與其他骨髓增生性疾病者,即可診斷本病。繼發性血小板增多症見於慢性炎症疾病、急性感染恢復期、腫瘤、大量出血後、脾切除術後或使用腎上腺素後。骨髓增生性疾病包括真性紅細胞增多症,慢性髓細胞白血病,慢性原發性骨髓纖維化,鑑別見本章各節。
【治療】
(一)血小板單採術(plateletpheresis)
可迅速減少血小板量,常用於妊娠、手術前準備以及骨髓抑制藥不能奏效時。每次循環血量約爲患者的1.5倍血容量,連續3天,每天一次。
(二)骨髓抑制藥
年輕無血栓及出血者,不一定需用骨髓抑制藥。血小板大於1000×109/L,有反覆血栓及出血的老年患者應積極治療。羥基脲每日15mg/kg,可長期間歇用藥。白消安、32P效果佳,但有引起繼發性白血病的危險,現已少用。
(三)α-干擾素
用法參閱本章第一節。
(四)抗凝治療
阿司匹林等有對抗血小板自發凝集的作用。
【預後】
進展緩慢,多年保持良性過程。約10%的患者有可能轉化爲其他類型的骨髓增生性疾病。
三,原發性骨髓纖維化症
本症病因不明,巨脾,幼粒幼紅細胞性貧血,出現淚滴形紅細胞。骨髓常幹抽,活檢證實骨髓纖維組織增生,在脾、肝、淋巴結等部位有髓樣化生。
【發病機制】
正常血細胞有的含G6PD同工酶A,有的含同工酶B。但骨髓纖維化時血細胞只含有一種G6PD同工酶,提示來自一個幹細胞克隆。增生的血細胞釋放血小板衍化生長因子(PDGF)及轉化生長因子β(TGF-β),刺激原纖維細胞分裂和增殖。骨髓纖維化是造血細胞克隆性增生的後果,肝、脾、淋巴結內的髓樣化生也不是骨髓纖維化的代償作用,而是本病特有的表現。
【臨牀表現】
中位發病年齡爲60歲,起病隱匿,偶然發現脾大而就診。症狀包括乏力、體重下降、食慾減退、左上腹疼痛、貧血、巨脾引起的壓迫症狀以及代謝增高所致的低熱、出汗、心動過速等。少數有骨骼疼痛和出血。嚴重貧血和出血爲本症的晚期表現。少數病例可因高尿酸血癥併發痛風及腎結石。也有合併肝硬化,因肝及門靜脈血栓形成,而致門靜脈高壓症。
【實驗室和其他檢查】
(一)血液
正常細胞貧血,外周血有少量幼紅細胞。成熟紅細胞形態大小不一,常發現淚滴形紅細胞,有輔助診斷價值。白細胞數增多或正常,可見中幼及晚幼粒細胞,甚至出現少數原粒及早幼粒細胞。中性粒細胞鹼性磷酸酶活性增高。血尿酸增高,無Ph染色體。晚期白細胞和血小板減少。
(二)骨髓
穿刺常呈幹抽。疾病早期骨髓有核細胞增生,特別是粒系和巨核細胞,但後期顯示再生低下。骨髓活檢顯示非均一的膠原纖維增生。
(三)脾穿刺
表現類似骨髓穿刺塗片,尤以巨核細胞增多最爲明顯。
(四)肝穿刺
有髓外造血象,肝竇中有巨核細胞及幼稚細胞增生。
(五)X線檢查
部分患者盆骨、脊柱、長骨近端有骨質硬化徵象,骨質密度增高,小樑變粗和模糊,並有不規則骨質疏鬆透亮區。
【診斷與鑑別診斷】
中老年,巨脾,外周血象有淚滴形紅細胞及幼粒幼紅細胞性貧血,Ph染色體陰性。多次骨髓“幹抽”。骨髓活檢發現膠原纖維增生,則可診斷。肝、脾及淋巴結穿刺可發現造血竈,提示髓樣化生。本病必須與各種原因引起的脾大相鑑別。此外,惡性腫瘤骨髓轉移,以及血液系統腫瘤如慢性粒細胞白細胞、淋巴瘤、骨髓瘤等,均有可能引起繼發性骨髓纖維組織局部增生,也應與本病鑑別。
【治療】
1.小劑量反應停和激素治療 反應停50mg/d,潑尼鬆30mg/d,連用3個月,約60%的患者有脾縮小,血小板增加,白細胞減少的療效。
2.糾正貧血 嚴重貧血可輸紅細胞。司坦唑醇等可加速幼紅細胞的成熟及釋放,紅細胞生成素也有一定療效。
3.羥基脲和活性維生素D3(骨化三醇,calcitriol) 當白細胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時,可用小劑量羥基脲口服。活性維生素D3,(骨化三醇,calcitriol)被認爲有抑制巨核細胞增殖、誘導髓細胞向單核巨噬細胞轉化的作用。每日0.5~1.0μg口服,個別病例有效。
4.脾切除 指徵:①脾大引起壓迫和(或)脾梗死疼痛難以忍受;②無法控制的溶血;③併發食管靜脈曲張破裂出血。但是,脾切除後可使肝迅速增大,肝功能衰竭或血小板增多,有形成血栓的可能,因而應慎重考慮。
5.異體造血幹細胞移植 可根治本病,但相關失敗率高。
【預後】
肯定診斷後中位生存期爲5年。近20%的患者最後演變爲急性白血病。死因多爲嚴重貧血、心力衰竭、出血或反覆感染。
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