乙肝母嬰傳播的“截斷策略”
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80 %的肝癌與慢性乙型肝炎有關,25%慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者最終將死於與之相關的肝疾病或肝癌。全世界約有3.5億乙型肝炎病毒攜帶者,我國就達1.2億,是乙肝高發國家之一。
母嬰垂直傳播是中國乃至東南亞國家HBV傳播的主要途徑,約30%的乙型肝炎是通過母嬰傳播而獲得的。表面抗原陽性母親新生兒均感染乙型肝炎的機會。經母嬰傳播而發生的乙型肝炎,85 %將發展為慢性感染。母嬰傳播絕大多數發生在胎兒期和圍生期, 據統計未經任何阻斷措施幫助的乙肝大三陽母親,在圍生期約95%將會使乙肝病毒傳染給嬰兒,而經過正規阻斷措施幫助的母親這種可能性會低於5%的機會。但遺憾的是任何一種阻斷方法也不能達到100%的效果。
母嬰圍生期傳播,又稱垂直傳播,有宮內傳播、產程中傳播、分娩後感染三種。而宮內感染是嬰兒出生後乙肝疫苗接種失敗的主要原因。因此,重視乙肝孕婦的母嬰阻斷是減少新的肝炎患者最重要的手段。
一 非特異性預防治療
1、孕前諮詢指導:
對於慢性HBV感染希望懷孕的女性,若妊娠前符合抗HBV治療指徵者,可給予抗病毒治療,待抗病毒應答後停藥滿6個月方可考慮妊娠。對於不符合抗HBV指徵的患者,如其HBV DNA載量較低(HBsAg陽性患者HBV DNA小於10^5拷貝/ml,或HBeAg陰性患者HBV DNA小於10^4拷貝/ml),無明顯肝臟纖維化,此類患者可推遲至分娩後再進行抗病毒治療。此類患者在妊娠過程中應監測HBV DNA,如患者HBV DNA上升至大於10^7拷貝/ml,則應在妊娠中晚期應用妊娠B級藥物,降低HBV DNA載量,以減少母嬰傳播風險。#p#副標題#e#
2、提倡健康的生活方式:提高孕產婦的健康防治知識:孕期應增加營養,避免過度疲勞,均衡營養,戒煙酒。加強身體鍛鍊,但要限制劇烈運動,應避免腹部碰撞擠壓和震盪,避免高危性行為,保護胎盤不受損傷。。
3、正規產檢和肝臟檢查:整個妊娠的產前檢查一般要求是9~13次。懷孕初期即應進行初次檢查,停經28周以內,每隔4周檢查1次,懷孕28~35周間,每隔2周檢查一次,35周以後每週檢查1次。HBV感染孕婦是高危孕婦,應適當縮短產檢時間,有異常情況,必須按照專科醫生推薦的複診日期定期檢查。產前檢查時,醫師要詳細詢問孕婦以往月經週期和全面健康情況,是否有不良分娩史,認真詢問近期有無發熱、感染病史及有無肝功能異常的病史,最好由有治療肝病經驗的婦產科醫生進行全面評價肝臟的健康狀況,預測是否能安全度過孕期。
4、分娩期措施:注意在分娩過程能及時補充能量,減少產婦的體力消耗。輕症肝炎患者按產科指徵選擇分娩方式。重症肝炎孕產婦,積極保守治療24~48小時後,行剖宮產術分娩。分娩時防止產道損傷,避免或減少新生兒產傷、窒息及羊水吸入,減少母嬰傳播。
5、產後迅速脱離污染環境:導致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露於宮頸分泌物及產婦的血液中,因此,新生兒娩出後應立即用流動温水清洗,使其儘快脱離污染環境,減少受感染機會。
二、特異性預防阻斷措施
(一)主動與被動聯合免疫
HBeAg陽性和陰性孕婦經母嬰傳播導致嬰兒HBV感染的概率分別約為90%和40%。經胎盤的傳播在母嬰傳播的構成比≤5%。導致經胎盤傳播的危險因素包括產婦HBeAg陽性、HBsAg高滴度、HBV DNA高載量。分娩方式不會影響母嬰傳播結果。
為了減少我國新生兒感染乙肝的風險,國家免費為所有的新生兒注射乙肝疫苗,由注射沒有致病性的抗原誘發產生乙肝表面抗體,最終起到預防乙肝的目的,被稱為主動免疫方法,對大數人療效可靠,但需要6個月才能完全生效。直接注射乙型肝炎免疫球蛋白預防乙型肝炎是被動免疫措施。國內外的研究證明,分娩後給新生兒加用乙型肝炎免疫球蛋白,可以進一步減少HBV感染的相對風險。#p#副標題#e#
(二)抗HBV藥物對母嬰阻斷的意義及其生殖安全性研究
1. 宮內感染的發生機制及危險因素
宮內感染通過胎盤傳播,發生機制可能是: ①胎盤部分損傷導致母血進入胎兒體循環,使胎兒感染;②HBV在胎盤內複製並在細胞間蔓延,使胎兒絨毛毛細血管內皮細胞受染而引起胎兒感染。③母親HBV複製高水平,胎盤損傷發生及HBV在胎盤內複製是宮內感染髮生的危險因素。
干擾素類和核苷(酸)類藥物是目前治療乙型肝炎的主流藥物,可以有效地降低血液裏的乙肝病毒顆粒。隨着FDA-B類核苷(酸)類藥物替比夫定,替諾福韋等的上市,給部分乙肝孕婦抗病毒治療帶來了希望。替比夫定(telbivudine, LdT)在生殖毒性研究中,雌雄大鼠暴露於人類推薦治療劑量14倍的LdT時,未觀察到有損害生育能力的證據。在臨牀前研究中,未觀察到LdT有致畸作用,亦未發現替比夫定對胚胎的發育有不良影響。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示,替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明,在暴露劑量分別高出人類推薦治療劑量的6倍和37倍時,未觀察到替比夫定對胎仔有損害的證據。美國一家艾滋病觀察哨所,觀察了1200多名應用拉米夫定孕產婦所生的新生兒,沒有發現因藥物引起的畸形發生。我國一項研究提示,在孕晚期接受替比夫定抗病毒藥治療,可安全、有效地阻斷HBV的母嬰傳播。
2、替諾福韋 ( tenofovir,TNV)動物實驗表明,妊娠3~21周的恆河猴暴露於人類推薦治療劑量的25倍時,未發現其胎兒顯著的發育異常,最近美國報道78例患者在妊娠期使用TNV,78名新生兒雖均未獲得HIV感染,但示有毒性反應。動物實驗的結果不主張在妊娠前6個月以及妊娠的任何時期採用恩替卡韋、阿德福韋或干擾素類藥物治療HBV感染的孕婦,也不主張採用這3種藥物預防HBV母嬰傳播。#p#副標題#e#
注:美國FDA妊娠安全級別分類
A類藥物:對照研究未見到對胎兒有明顯危害的跡象;
B類藥物:現有的動物研究(沒有人類對照研究)或動物風險研究證實無致畸型/胚胎風險的發生,但未得到人類對照研究的肯定;
C類藥物:在動物研究中有致畸型/胚胎風險發生,沒有人類對照研究;
D類藥物:具有對胎兒危害的確鑿證據,但孕婦用藥後有絕對的好處(利大於弊);
X類藥物:有確鑿證據表明會導致胎兒的危險,並且在孕婦中使用所產生的風險明顯大於任何可能的收益(弊大於利)。
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