抗HBV藥物的爆炸式發展
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在美國及全球,慢性HBV感染是導致肝硬化和肝細胞癌的主要原因。清除感染和預防慢性感染併發症是治療的雙重目標。90年代中期以前,可選擇的治療藥物只限於干擾素一種。而最近5年,抗HBV藥物出現爆炸式的發展。 α干擾素和拉米夫定是目前獲准用於治療慢性HBV感染的兩種藥物。干擾素有抗病毒和免疫調節兩方面作用。應用干擾素5MU每日1次或10MU1周3次能使20%宿主HBVe抗原消失,6%宿主HBV表面抗原消失,且在大多數病例療效持久。拉米夫定是目前唯一獲准用於治療慢性HBV感染的口服藥。它能與dCTP競爭參與HBVDNA合成,整合後終止病毒DNA合成。某些脫氧核苷類似物,包括正處於不同臨牀研究階段的泛昔洛韋、Entecavir、Emtricitabine及Adefovirdipivoxil等的主要機制是與HBV多聚酶的天然底物競爭,終止病毒DNA鏈的合成。
最近報道有兩種新的抗HBV藥:N-壬基—脫氧野尻黴素(DNJ)和N-壬基—脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)。N-壬基—DNJ是一種N-丁基—DNJ的衍生物。在葡糖苷酶抑制劑N-丁基—DNJ的作用下,病毒糖蛋白可發生錯誤摺疊,HBVDNA在細胞內蓄積,HBV釋放減少。N-壬基—DGJ並非葡糖苷酶抑制劑,但卻有更強的抗HBV療效。在所用濃度下N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能使HBVDNA合成分別減少8/9和14/15。它的抗病毒活性次於拉米夫定,但與其它核苷類似物相當。值得注意的是它們不干擾葡糖苷酶活性,也無細胞毒性。可能是通過干擾前基因組RNA衣殼形成,加速病毒核心顆粒降解,影響前基因組RNA逆轉錄而發揮作用。此外,它們能抑制病毒核心蛋白與導致核蛋白錯誤裝配和穩定的特異細胞因子間的相互作用。作爲新的抗HBV藥,N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ作用機制獨特,彌補了核苷類似物作用的不足,而且沒有核苷類似物的缺點,如干擾核酸合成,線粒體毒性等。
隨着新的抗HBV藥物不斷在臨牀應用,對慢性HBV感染將可能進行聯合治療。但爲HBV治療設計最佳聯合方案,應考慮到藥物效能、藥物吸收活化機制、藥物作用位點、對cccDNA影響及長期治療而引起特異病毒突變等問題。在設計方案時,與每種藥物相關的特異病毒突變也很重要。最後,有多種作用機制的藥物優於只有單一機制的藥物。
亞氨基糖N-壬基—DNJ和N-壬基—DGJ能否作爲抗HBV藥仍需進一步研究。它們對cccDNA及在“保護地”如膽管上皮細胞中病毒顆粒的作用目前尚未確定。隨着抗HBV藥物數量的增加,對每一種藥物獨特性質瞭解的增長,針對特異病人和病毒特徵的聯合治療將會出現。
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